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Fenilcetonúria
Saúde & Qualidade de Vida - Patologia & Nutrição

Fenilcetonúria (PKU) é um erro inato do metabolismo, de herança autossômica recessiva, causada pela ausência ou deficiência de uma enzima (fenilalanina hidroxilase) que converte a fenilalanina em tirosina, ambos aminoácidos. Mesmo que raramente pode ser causada pela ausência do cofator tetra-hidrobiopterina.

Este bloqueio na conversão de fenilalanina provoca acúmulo deste aminoácido em todos os líquidos corporais (sangue, urina etc.). O nível sanguíneo de fenilalanina em portadores de fenilcetonúria é 20 vezes maior que em pessoas normais.

A Fenilcetonúria é uma doença hereditária e foi a primeira doença genética a ter um tratamento realizado a partir de terapia dietética específica. A Fenilcetonúria (PKU) é o mais comum dos erros congênitos do metabolismo de aminoácidos e afeta aproximadamente 1 em cada 12.000 recém-nascidos no Brasil.

TIPOS

Três formas de apresentação metabólicas são reconhecidas e classificadas de acordo com o percentual de atividade enzimática encontrado:

a - Fenilcetonúria Clássica: a atividade da enzima fenilalanina hidroxilase é praticamente inexistente (atividade inferior a 1%) e, consequentemente, os níveis plasmáticos encontrados de fenilalanina são superiores a 20 mg/dl;

b - Fenilcetonúria Leve: a atividade da enzima é de 1 a 3% e os níveis plasmáticos de fenilalanina encontram-se entre 10 e 20 mg/dl;

c - Hiperfenilalaninemia Transitória ou Permanente: a atividade enzimática é superior a 3% e os níveis de fenilalaninemia encontram-se entre 4 e 10 mg/dl; esta situação é considerada benigna, não ocasionando qualquer sintomatologia clínica(1).

Atenção especial deve ser dada às crianças do sexo feminino com quadros de Hiperfenilalaninemia Permanente pois, na gestação as quantidades aumentadas da FAL materna (valores acima de 4mg/dl) levam a uma maior incidência de deficiência mental (21%), microcefalia (24%) e baixo peso ao nascimento (13%). Estas meninas, na idade fértil, devem ser orientadas a iniciar a dieta para pacientes fenilcetonúricos e manter níveis menores ou iguais a 4mg% antes da concepção, assim como durante toda a gestação.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico ideal é aquele realizado através de programa de triagem neonatal, pois como exposto anteriormente, permite tratamento precoce e prevenção do desenvolvimento do quadro clínico. A triagem neonatal é realizada através da dosagem quantitativa da fenilalanina (FAL) sangüínea, obtida através de amostras colhidas em papel filtro (teste do pezinho). Para que o aumento da FAL possa ser detectado, é fundamental que a criança tenha tido ingestão protéica, portanto é recomendado que a coleta seja feita após 48 horas do nascimento da criança. Neste momento, mesmo crianças de risco, que ainda não tiveram contato com leite materno, podem colher material desde que estejam sob dieta parenteral (rica em aminoácidos essenciais).

A triagem para fenilcetonúria através da análise de metabólitos na urina mostra-se inadequada para um programa de diagnóstico precoce. As alterações detectáveis na urina só surgem em fases posteriores às que são detectáveis no sangue e, muitas vezes, já com os primeiros sinais de lesão do sistema nervoso.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

O diagnóstico não deve aguardar até a fase de manifestações clínicas para que seja realizado, uma vez que lesões irreversíveis podem ocorrer. Para casos que não forem diagnosticados durante a triagem neonatal, os seguintes sintomas podem indicar a necessidade de pesquisar o diagnóstico de fenilcetonúria:

  • Atraso do desenvolvimento neuro-psicomotor (de qualquer intensidade);
  • Deficiência mental;
  • Comportamento agitado, agressivo ou padrão autista;
  • Quadro convulsivo sem etiologia definida.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Várias metodologias podem ser utilizadas para dosagem da fenilalanina: fluorimetria, enzimático-colorimétrico ou espectrometria de massa, sendo que o valor de referência para a população normal é de FAL menor ou igual a 4 mg%.

O diagnóstico de fenilcetonúria (formas clássica ou leve) é feito pela dosagem de fenilalanina com valores superiores a 10 mg/dl em pelo menos duas amostras laboratoriais distintas. Além disto, para descartar as formas variantes de fenilcetonúria, os co-fatores da biopterina (BH4) podem ser também determinados.


SINTOMAS

O sinal inicial pode ser uma crise convulsiva. Um sintoma comum é o eczema de pele e um odor típico na urina pode aparecer. Freqüentemente a criança com PKU tem a pele e os cabelos mais claros que seus irmãos normais, pela inibição que o excesso de fenilalanina causa sobre a síntese de melanina (pigmento que dá cor à pele). Os pacientes com fenilcetonúria clássica, além de apresentarem retardo do desenvolvimento neuropsicomotor, costumam ser hiperativos, às vezes agressivos, podendo apresentar alterações no eletroencefalograma e microcefalia. Catarata e calcificações cerebrais também podem ser encontradas na PKU não tratada.

Outra conseqüência importante da fenilcetonúria é a condição chamada "hiperfenilalaninemia materna" ou "PKU materna". É caracterizada por alterações do desenvolvimento fetal observada em filhos de mulheres com PKU que não fazem restrição dietética durante a gestação. A sintomatologia varia de retardo mental, malformações congênitas múltiplas, até morte intra uterina. A freqüência de anormalidades congênitas aumenta com o aumento dos níveis de fenilalanina no sangue materno.

TRATAMENTO

A fenilalanina é um aminoácido essencial (não sintetizado no organismo) e sua fonte é a alimentação ou o catabolismo protéico. O tratamento consiste basicamente de uma dieta com baixo teor de FAL, porém com níveis suficientes deste aminoácido para promover crescimento e desenvolvimento adequados. O tratamento deve ser iniciado tão logo o diagnóstico seja confirmado, para evitar que os danos cerebrais irreversíveis se instalem. Como a fenilalanina está presente em todas as proteínas, a dieta exige que os alimentos protéicos (carne, leite, ovos...) sejam substituídos por uma mistura de aminoácidos com pouca ou nenhuma fenilalanina. A dieta deve ser bem calculada para suprir não só a quantidade de proteína e as calorias necessárias ao desenvolvimento da criança, como também para assegurar níveis mínimos de fenilalanina na circulação. Se instituída uma dieta isenta de FAL, poderia levar à "Síndrome da Deficiência", caracterizada por eczema grave, prostração, ganho de peso insuficiente levando à desnutrição, além de deficiência mental e crises convulsivas.


Produtos Terapêuticos

Os produtos utilizados no tratamento da Fenilcetonúria são complementos alimentares - fórmulas de aminoácidos isentas de fenilalanina. A característica básica dos produtos é a baixa concentração de fenilalanina - não superior a 0,1 g de fenilalanina por 100g de produto. Trata-se de fórmulas lácteas, ou soluções que permitem a formulação láctea, contribuindo com a reposição dos aminoácidos essenciais (todos, com exceção da FAL) que serão retirados da dieta instituída no paciente. Alimentos fontes de proteína (ricos em FAL) são eliminados da dieta e a fonte de aminoácidos essenciais passa a ser controlada através do fornecimento destas fórmulas especiais de aminoácidos (10). Esta reposição permite que o paciente mantenha o desenvolvimento somático e neurológico adequados apesar da importante restrição dietética que lhe será imposta.

Os produtos normalmente são liofilizados e devem ser reconstituídos com água de acordo com a quantidade a ser consumida (que deve ser preparado conforme as orientações da nutricionista que acompanha o caso).


Fórmulas comerciais

  • Fórmulas adequadas para crianças com até um ano de idade;
  • Fórmulas adequadas para crianças maiores de um ano de idade;
  • Fórmulas podem ser utilizadas tanto para menores quanto para maiores de um ano de idade.


A dieta deve ser planejada para cada paciente, pois a tolerância a FAL varia de acordo com a idade, peso e grau da deficiência enzimática. O cálculo inicial baseia-se na quantidade de proteínas necessárias para a faixa etária. Usualmente, a dieta deve conter entre 250 e 500mg de FAL/dia, enquanto o normal de ingestão para um paciente não portador de fenilcetonúria é, em média, de 2.500 mg de FAL/dia. O tratamento preconizado deve ser mantido por toda a vida. Estudos realizados sugerem que a suspensão da dieta pode resultar em deterioração intelectual e comportamental sendo, portanto, aconselhável a manutenção por período permanente.

O acompanhamento da dieta dos pacientes portadores de Fenilcetonúria deve ser feito por uma equipe multidisciplinar sendo indispensável a participação do nutricionista. Logo após o diagnóstico, o acompanhamento clínico deve ser mensal até o primeiro ano de vida para que a mãe seja esclarecida sobre a dieta e os riscos das transgressões para o desenvolvimento de seu filho. Após este período, o acompanhamento pode ser bimestral ou trimestral, dependendo da evolução da criança e das dificuldades da família. O acompanhamento laboratorial, com análise quantitativa de fenilalanina, deve ser mensal nos primeiros 6 meses de tratamento e, após este período, dosagens a cada 3-4 meses são recomendadas.

BENEFÍCIOS ESPERADOS COM O TRATAMENTO

  • Manter a normalização dos parâmetros neuro-psicomotores nos pacientes com diagnóstico precoce (através da Triagem Neonatal) e instituição do tratamento adequado antes dos três meses de vida;
  • Desenvolvimento pôndero-estatural adequado para a idade do paciente apesar da restrição dietética imposta;
  • Melhoria gradual das alterações neuro-psicológicas observadas nos pacientes cujo tratamento inicia-se a partir de três meses de idade (pacientes não submetidos à triagem neonatal).

Bibliografia:

1. Scriver, CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill Inc: New York; 2001.
2. MIRA, Nádia VM de and MARQUEZ, Ursula M Lanfer. Diagnoses and treatment of phenylketonuria. Rev. Saúde Pública, Feb. 2000, vol.34, no.1, p.86-96. ISSN 0034-8910.
3. Martins AM, et al. Temas em Pediatria 54 - Fenilcetonúria: abordagem terapêutica. Nestlé, 1993.
4. Levy HL. Phenylketonuria: old disease, new approach to treatment. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Mar 2;96(5):1811-3.
5. Trefz FK, Schmidt H, Bartholomé K, Mahle M, Matthis P, Pecht G. Differential diagnosis and significance of various hyperphenylalaninemias. In: Bickel H E Watchtel U. Inherited diseases of amino acid metabolism. International Symposium. Heldeiberg; 1984. Stuttgart. Georg Thieme Verlag; 1985: 86.
6. Poustie VJ, Rutherford P. Dietary Interventions for phenylketnuria (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.
7. Elsas LJ E Acosta PB. Nutrition support of Inherited metabolic diseases. In: Shils, ME E Young VR. Modern Nutrition in Health and Disease. Philadelphia, LEA E Febiges 7th ed. 1988:1337.
8. National Institute Of Health - Phenylketonuria: Screening and Management. In: NIH Consens Statement 2000, Oct; 17 (3):1-28.
9. Seashore MR, et al. Development of guidelines for treatment of children with ,Phenylketonuria: report of a meeting at the National Institute Of Child Health and Human Development. Pediatrics 1999, Dec; 104 (6):1-7.
10. Tierney Jr. LM et al. Diagnóstico E Tratamento. Ed. Atheneu; 2001. p. 1537.
11. http://www.fcf.usp.br/fenilcetonuricos/
12. APAE - Araraquara/SP
13. www.fenilcetonuria.com.br